Hans Clevers, naukowiec biomedyczny: „Gdybym miał raka jelita grubego, mógłbym wyhodować własny guz, przetestować go za pomocą leków i sprawdzić, który z nich go wyeliminuje”.

Rozwój niektórych leków przeszedł w tej dekadzie ogromną transformację. Do tej pory badania przedkliniczne opierały się głównie na dwuwymiarowych hodowlach komórkowych i modelach zwierzęcych, które często nie odzwierciedlały dokładnie biologii człowieka. Od 2023 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) nie wymaga już testów na zwierzętach, częściowo dzięki organoidom , które profesor Hans Clevers (Eindhoven, Holandia, 68 lat), profesor genetyki molekularnej na Uniwersytecie w Utrechcie, bada od początku wieku. W zeszłym tygodniu otrzymał nagrodę ABARCA PRIZE, Międzynarodową Nagrodę im. dr. Juana Abarki w dziedzinie nauk medycznych. Spotkał się z redakcją EL PAÍS w centralnie położonym hotelu w Madrycie.

Pytanie. Zacznijmy od podstaw: czym jest organoid?

Odpowiedź: Jak sama nazwa wskazuje, to coś, co przypomina narząd. Są naprawdę małe. Tworzymy je z komórek macierzystych w szalce hodowlanej. Rosną nieustannie, dzielą się na małe fragmenty, rosną ponownie, dzielą się ponownie i replikują kluczowe funkcje i cechy narządu. Na przykład, jeśli pobiorę komórki macierzyste z wątroby, stworzę organoid wątroby z głównymi funkcjami wątroby. Gdyby to było płuco, posiadałoby funkcje płuc.

P. Jak powstają?

R. Umieszczamy komórki macierzyste w odpowiednim środowisku , w którym czują się komfortowo i zaczynają się w pełni rozwijać. Do każdej tkanki zazwyczaj potrzebujemy trzech lub czterech dodatkowych składników. Na przykład, w przypadku prostaty musimy dodać testosteron. W przypadku tkanki piersi – estrogen. Kiedy to zrozumiesz, sprawa jest prosta: bierzesz tkankę, tniesz ją na małe kawałki, umieszczasz w żelu, aby uzyskać trójwymiarowość, a następnie dodajesz czynniki wzrostu i tak powstaje organoid.

P. Czy pracuje Pan z organoidami wszystkich organów?

R. Tak, pierwotnie odkryliśmy je w jelitach, gdzie błona śluzowa jelit odnawia się najszybciej. Co tydzień całe wnętrze jelita jest zastępowane komórkami macierzystymi. Uznaliśmy je za wyjątkowe ze względu na ich nadaktywność. To skłoniło nas do próby ich hodowli i tak stworzyliśmy mini-jelita, organoidy jelitowe. Potem zdaliśmy sobie sprawę, że tak naprawdę można to zrobić z każdym narządem, eksperymentując trochę z warunkami. Są pewne narządy, których nie możemy hodować, takie jak mózg, mięsień sercowy, siatkówka i tylna część oka, ponieważ są to tkanki pozbawione komórek macierzystych.

P. Wiele etapów rozwoju leków, wykorzystujących inne platformy, zwierzęta i linie komórkowe, można zastąpić modelami ludzkich organoidów. Czy to może oznaczać koniec testów na zwierzętach ?

R. Tak myślą niektórzy. FDA [Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków] zaproponowała, abyśmy zaprzestali ich stosowania w Stanach Zjednoczonych, abyśmy w ciągu pięciu lat nie mogli już wykorzystywać zwierząt do opracowywania leków wielkocząsteczkowych, które stanowią około połowę wszystkich leków. Uważam, że to przesadny optymizm. Co więcej, siłą organoidów, ale i ich słabością, jest to, że są bardzo proste.

P. Interakcji tej nie można potwierdzić w całym organizmie.

R. Dokładnie. Jeśli lek musi zostać wchłonięty przez jelita, dotrzeć do wątroby, zostać zmodyfikowany, a następnie dotrzeć do mózgu i wywrzeć swoje działanie, jak to zmodelować? Z trzema organoidami? Ale jak są one połączone? Zaskakujące i nieoczekiwane efekty działania leków często występują w narządach, których nigdy wcześniej nie obserwowano. Myślę, że organoidy mogą pomóc nam być bardziej precyzyjnymi i bezpieczniejszymi, ale wątpię, że kiedykolwiek całkowicie pozbędziemy się zwierząt.

P. Czy istnieją jakieś choroby, w leczeniu których ta technologia wydaje się szczególnie obiecująca?

R. Tak, rak. Trwają liczne badania, które pozwalają nam pobrać zdrową tkankę płuc, wątroby lub jelit i za pomocą CRISPR przekształcić ją w tkankę nowotworową. Organoidy można tworzyć z guzów — praktycznie z każdego ludzkiego guza. Dzięki nim możemy testować leki i wykorzystywać je w medycynie spersonalizowanej. Gdybym miał raka jelita grubego, mógłbym wyhodować własny guz, przetestować go z różnymi lekami przeciwnowotworowymi i sprawdzić, który z nich eliminuje komórki nowotworowe. Używamy tego również w mukowiscydozie . W Holandii stosujemy to od około 10 lat. Tworzyliśmy organoidy i jeśli reagowały dobrze, pacjenta można było leczyć. To był prosty proces: jeśli organoid wskazywał, że zadziała, działał u pacjenta.

P. Czy lek ten jest rutynowo stosowany w leczeniu tej choroby?

R. Tak. Holandia ma około 18 milionów mieszkańców, czyli mniej więcej jedną trzecią populacji Hiszpanii. Mamy 1500 pacjentów z mukowiscydozą, a każdego roku rodzi się 50 nowych przypadków. Liczba ta jest więc bardzo mała. Chorzy są leczeni w zaledwie kilku ośrodkach, gdzie lekarze są wysoko wyspecjalizowani i znają się na organoidach. Było to zatem dość proste, ponieważ mogliśmy wszystko robić ręcznie. To samo można zrobić z rakiem. Obecnie proces ten jest wykonywany ręcznie przez wysoko wyspecjalizowany personel i może trwać od czterech do sześciu tygodni. Kilka firm projektuje maszyny i instrumenty, które pozwalają na znacznie szybsze przeprowadzenie zabiegu, na małą skalę i za naciśnięciem kilku przycisków, dzięki czemu każdy technik może z nich korzystać w standardowym laboratorium. Różnica polega na tym, że w przypadku mukowiscydozy nie było alternatyw. Dla organów regulacyjnych była to łatwa decyzja. Ale w przypadku raka istnieje już wiele naprawdę dobrych metod leczenia. Jeśli więc proponujesz lepszą metodę leczenia, musisz ją zweryfikować. A to musi zostać zaakceptowane przez FDA, EMA [Europejską Agencję Leków] i lekarzy. Wymaga to więc mnóstwa pracy. To ciągły proces, ale znacznie wolniejszy.

P. Jakie rodzaje nowotworów mogą odnieść największe korzyści z tej technologii?

A. Najczęstszymi nowotworami są rak płuc, piersi i jelita grubego. Organoidy są badane pod kątem wszystkich tych nowotworów, a także raka wątroby i żołądka.

P. Czego brakuje, aby rozwiązanie to trafiło do praktyki szpitalnej?

A: Jeśli leczenie pierwszego rzutu nie przynosi rezultatu, ani na drugi, ani na trzeci, lekarz zazwyczaj ma pewną swobodę w stosowaniu innych metod. W takich przypadkach można zastosować organoidy.

P. Czy uważasz, że to się wydarzy w niedalekiej przyszłości?

R. Tak, ale potrzebujemy maszyn, które opracowuje kilka firm. Za ich pomocą można tworzyć organoidy i podawać im leki. Na przykład, w przypadku raka jelita grubego pacjentowi można podać około ośmiu leków. Zasadniczo maszyna pobierałaby tkankę pacjenta, przekształcała ją w organoidy, testowała je z tymi lekami i dawała wynik.

P. W przypadku nowotworów wieku dziecięcego, przy mniejszej liczbie opcji terapeutycznych , metoda ta mogłaby być bardzo przydatna.

R. Tak, istnieją nowotwory, które są bardzo rzadkie; czasami rejestruje się tylko jeden przypadek rocznie w całym kraju. Dlatego teraz wszystkie trafiają do jednego ośrodka. Tworzymy organoidy i tam możemy się z nich uczyć, ponieważ nie znamy odpowiedniego leczenia dla tych pacjentów z powodu ich niedoboru. I generalnie są to śmiertelne nowotwory, które wyniszczają małe dzieci, które na nie cierpią. Dlatego wykorzystujemy organoidy, aby inspirować lekarzy. Są leki, których nie można testować na dzieciach, ponieważ jest ich tak mało, ale można je testować na organoidach.

P: Czy jest coś, co szczególnie Cię ekscytuje w trakcie prowadzonych przez Ciebie badań?

R. W naszym szpitalu onkologii dziecięcej tworzymy biobanki bardzo rzadkich nowotworów, w przypadku których zasadniczo nie wiemy, jakie leczenie zastosować. Będziemy więc mieli 10 przypadków tej konkretnej choroby i 10 przypadków innej, gromadzonych przez kilka lat. A potem będziemy mogli rozpocząć badania. Ponieważ istnieją setki leków przeciwnowotworowych, które nigdy nie były testowane na tych dzieciach, ale można je testować na organoidach. To jest coś, co bardzo mnie interesuje: te rzadkie nowotwory wieku dziecięcego , ich pochodzenie i co można z nimi zrobić.

Intensywnie pracujemy również nad komórkami jelitowymi. Ozempic opiera się na hormonie produkowanym przez wysoce wyspecjalizowany typ komórek, ale w jelitach produkowanych jest około 20 innych hormonów. Kiedy jemy, hormony te zaczynają być wydzielane, hamując uczucie głodu, a następnie uwalniana jest insulina. Proces ten nigdy wcześniej nie był dokładnie badany. Teraz robimy to z organoidami i być może za kilka lat będziemy mieli znacznie bardziej szczegółową wiedzę, która pozwoli nam tworzyć precyzyjniejsze leki. Poczyniliśmy również znaczny postęp w leczeniu chorób zakaźnych.

P. Na przykład?

R. Ciekawym przypadkiem jest COVID-19. Dwa miesiące po jego pojawieniu się w Europie wykazaliśmy, że wpływa on nie tylko na płuca, ale także na jelita, poprzez hormony, dzięki ludzkim organoidom, których używaliśmy. Potem zaczęto mówić o hydroksychlorochinie, która działała na standardowych liniach komórkowych w laboratoriach wirusologicznych. Dlatego stała się tak popularna. Ale nie działa u pacjentów. I nie działa też w organoidach. Gdyby więc laboratoria wirusologiczne przeanalizowały organoidy, moglibyśmy powiedzieć: „Nie, to nigdy nie zadziała”.

P. Czy eksperymenty z wirusami zwierzęcymi, które mogą przenosić się na ludzi, mogą pomóc zapobiec nowej pandemii?

A. Wiele wirusów pochodzi od nietoperzy. Możemy tworzyć organoidy nietoperzy i eksperymentować z nimi, ale rządy boją się to robić, ponieważ istnieje ryzyko błędów i przypadkowego przeniesienia wirusów na ludzi.